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一、写在前面

本次分享文献发布于Nature Communications（IF=15.7）的文章。原文题目为：“Single-cell resolution characterization of myeloid-derived cell states with implication in cancer outcome.“

肿瘤免疫微环境（TME）由多种细胞群及非细胞成分构成，其内部复杂的免疫交互直接影响免疫治疗疗效。尽管免疫检查点阻断（ICB）显著改善了部分患者预后，但大多数实体瘤的应答率仍较低。除T细胞外，髓系细胞（myeloid-derived cells, MDCs）在调控肿瘤免疫中发挥关键作用。

MDCs包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞等，具有高度可塑性，可在不同微环境中呈现促炎或免疫抑制状态。现有研究多局限于单一癌种或单一平台，缺乏系统的跨癌种整合分析，无法准确解析髓系细胞异质性及其对肿瘤结局的影响。

研究目的：建立首个涵盖多癌种的肿瘤相关髓系细胞单细胞图谱，阐明其亚群多样性、功能状态及临床意义。

研究设计：

1. 整合13个公开单细胞转录组数据集（10x、InDrop、Smart-seq2平台），共计392,204个高质量细胞，涵盖7种实体瘤（乳腺、结直肠、肝、肺、卵巢、皮肤及葡萄膜黑色素瘤）及相邻组织、血液和转移灶样本。

2. 使用 scVI 模型实现跨平台整合与批次校正，并基于750个高变基因进行无监督聚类。

3. 通过差异基因（DEGs）、功能富集、伪时间分析及TCGA去卷积回推，评估各亚群与预后及免疫特征的相关性。

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二、主要内容

1. 构建全景MDC图谱

Fig.1整合分析鉴定出10大免疫细胞类型，其中MDC为TME中第二大类群（约占所有细胞的17%）。进一步细分获得：

（1）5条主要谱系：肥大细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞（DCs）、单核细胞（Monocytes）和巨噬细胞（Macrophages）。

（2）共鉴定出 29个髓系亚群，其中单核-巨噬细胞系最丰富。

2.单核细胞异质性

Fig.2识别6种状态：

（1）非经典（FCGR3A⁺）

（2）经典CD14⁺亚型（含FOS⁺ / FOS⁻两种状态）

（3）炎性IL1B⁺亚型

（4）中间型（CLEC10A⁺ / CXCL10⁺）

炎性单核细胞（Mono_IL1B）表现高IL1B、CXCL2等促炎基因；而中间型单核细胞富集抗原呈递和IFN信号通路，提示其可向DC或巨噬细胞分化。

3.树突状细胞亚群

Fig.3共识别6类：

（1）DC1_CLEC9A⁺：抗原呈递活跃；

（2）DC2三亚型（AREG⁺、FCER1A⁺、CD207⁺）；

（3）DC3_CD14⁺ / DC4_FCGR3A⁺：来源于单核的MoDC；

（4）DC_CXCL8⁺：富集免疫抑制因子（PD-L1、PD-L2）。

DC2_AREG与肿瘤组织富集、表现IL-10调控特征；DC1、DC2_CD207富集干扰素反应及抗原呈递。

4.巨噬细胞多样性

Fig.4巨噬细胞占MDC的51.6%，分为三类起源：

（1）单核来源（CCR2⁺、VCAN⁺）；

（2）组织驻留型（RTM，FOLR2⁺、LYVE1⁺）；

（3）混合型RTM-like。

进一步解析出12个功能状态亚群，包括：

类型	功能特征	富集肿瘤	代表基因
Mac_Angio	促血管生成	肺/卵巢	VEGFA, VCAN
Mac_Hypo	低氧适应	肺/卵巢	SLC2A1
Mac_IFN / RTM_IFN	干扰素激活	卵巢/肺	CXCL9, IDO1
Mac_LA / RTM_LA	脂代谢相关	乳腺/结直肠	FABP5, LPL
Mac_AgPres	抗原呈递	结直肠	HLA-A/C
RTM_Int	组织间质驻留	正常组织	FOLR2, SEPP1
Mac_Prolif	增殖活跃	肝/卵巢	MKI67
RTM-like_MT	金属硫蛋白高表达	卵巢	MT2A

功能富集揭示：

（1）多亚群同时具备促炎与免疫抑制双重特征；

（2）Mac_LA与PD-1共表达，RTM_Int与FOLR2、PD-L2共表达；

（3）部分亚群偏重脂代谢、氨基酸代谢或NAD代谢通路。

5.伪时间与分化轨迹

Fig.5从Mono_CD14_FOS⁻起始，推断出单核→巨噬/树突状细胞的连续分化路径：

（1）MonoInter_CXCL10/CLEC10A为过渡状态；

（2）Mac_ES为早期巨噬前体；

（3）后续分支形成TREM2⁺亚型（Mac_AgPres、Mac_LA）。

6.临床相关分析

Fig.6利用TCGA九癌种bulk RNA-seq进行去卷积，发现：

（1）MDC丰度在乳腺与肺癌中最高；

（2）Mac_LA在三阴性乳腺癌（TNBC）中显著富集，高水平者生存期显著缩短（OS p = 0.0076, PFS p = 0.033）；

（3）RTM_Int在卵巢癌与TNBC中亦为不良预后因子；高FOLR2 + PD-L2表达与差预后显著相关（p < 0.01）；

（4）在免疫组化中，TNBC高TREM2 + CD68⁺宏噬细胞与低CD8浸润相关，提示免疫抑制微环境；而在HGSOC中呈相反趋势。

三、总结与展望

本研究通过整合多癌种单细胞转录组数据，系统揭示了肿瘤微环境中髓系细胞的谱系结构、功能多样性及其对肿瘤预后的双向影响。

特别是TREM2⁺脂代谢型和FOLR2⁺驻留型巨噬细胞的发现，拓展了“免疫检查点”概念，为肿瘤免疫耐药的机制解释与靶向治疗提供了新的研究方向。

1.创新与意义

本研究整合多个肿瘤类型的单细胞转录组数据，系统描绘了髓系细胞在肿瘤免疫微环境中的异质性。研究突破传统的“M1/M2”划分，识别出29个功能不同的髓系亚群，并发现TREM2⁺和FOLR2⁺巨噬细胞与患者预后密切相关。该成果提出“髓系免疫检查点”概念，为联合免疫治疗提供新思路，也为跨癌种免疫分型建立了重要参考图谱。

2.局限与未来方向

本研究主要基于人源单细胞数据，缺乏动物模型验证；不同肿瘤类型间仍存在批次差异，部分亚群功能尚待进一步实验确认。未来可结合空间转录组与蛋白组研究，明确关键亚群的组织定位与功能作用，并探索靶向TREM2/FOLR2的免疫治疗策略，以促进个体化免疫治疗的发展。