目前无法快速且确诊地诊断自闭症，以及自闭症无法被治愈的事实，为寻找新的技术性解决方案提供了动力。为在年龄与性别因素的考量下通过多重分类来帮助解决这一问题，本研究利用深度学习（DL）方法分别进行了两种四分类以及一种八分类的实验。在两种四分类中，一种考虑了性别因素，另一种考虑了年龄分组；在八分类中则同时考虑了性别与年龄分组。除了诊断自闭症谱系障碍（ASD）外，本研究的另一目标是在此基础上首次通过基于年龄与性别的多重分类，探索这些因素对ASD诊断的贡献。

     本研究对ASD与典型发育（TD）参与者的脑结构MRI（sMRI）扫描数据进行了专门设计的预处理。在数据预处理阶段利用Canny边缘检测（CED）算法对sMRI数据进行裁剪，并通过数据增强（DA）技术将数据集扩增至原来的五倍。利用网格搜索优化（GSO）算法开发了最优的卷积神经网络（CNN）模型，并通过五折交叉验证对所提出的深度学习预测系统进行测试。

     本系统中设计了三个CNN模型：

     1.考虑性别因素的四分类模型（模型1）

     2.考虑年龄分组因素的四分类模型（模型2）

     3.同时考虑性别与年龄分组的八分类模型（模型3）

     这三个模型获得的准确率分别为80.94%、85.42%和67.94%。同时，本研究还将这些结果与采用迁移学习的预训练模型的分类结果进行了比较。结果表明，在考虑ASD多重分类的系统中，年龄与性别因素对ASD的诊断具有显著影响，并且与预训练模型相比，本研究所提出的方法取得了更高的准确率。本文发表在 Journal of Medical Systems杂志。

引言

      自闭症谱系障碍（ASD）是一种在儿童早期出现的神经发育性疾病，其特征是儿童在交流和社会化方面存在障碍。多年来ASD的发病率持续上升，美国在2000年每150名儿童中就有1例患有自闭症，而到2020年则报告每54名儿童中就有1例。

      尽管ASD的表现症状范围很广，但一个延长诊断进程的复杂因素是高并发率问题。ASD儿童的并发症问题意味着还存在诸如视力问题或其他健康问题等额外障碍。有研究显示，88.5%的经诊断为自闭症的儿童至少患有一种神经发育障碍，如注意缺陷多动障碍（ADHD）、智力障碍及发育协调障碍。自闭症在男童中的发病率高于女童。尽管原因尚不明确，但诸如“极端男性大脑理论”（Extreme Male Brain）、“女性保护效应”（Female Protective Effect）和“女性自闭症表型”（Female Autism Phenotype）等假说正被研究。目前并无已知的自闭症治愈方法，诊断和治疗过程漫长，且高并发率这一事实均表明对自闭症的研究仍需加强。研究年龄与性别因素对ASD诊断的影响并评估包括年龄和性别的多重分类对ASD快速早期诊断的潜在贡献具有重要意义。近期的遗传学研究表明，ASD在男女之间以及年轻人与成年人的发病存在差异。深度学习（DL）等人工智能和机器学习（ML）技术[为发现ASD诊断的生物标记（包括考虑年龄和性别等影响ASD的因素）、缩短ASD诊断流程、避免不同医生的主观意见以及可能实现明确诊断提供了新契机。

      DL技术已经广泛应用于医学与神经学领域，如癫痫发作检测、癫痫发作预测、癫痫诊断与分类、自闭症、神经假体视觉优化、中风后基于运动想象的康复、情感倾向分析、情感识别、颅内皮层电图（ECoG）分类、用于区分手部运动规划的脑机接口（BCI）、诵读困难（失读症）生物标记检测，以及近年来在移动机器人、基于无人机的水上救援与监控、结构健康监测等众多领域中都有应用。

      用于ASD诊断的DL方法的设计与有效性会因数据集而异。数据集可以是数值数据或二维图形/视觉数据。数值数据可来自行为数据、眼动跟踪或指纹数据，通过预处理将其转化为数值形式。影像数据包括脑结构磁共振成像（sMRI）或脑功能磁共振成像（fMRI）。无论使用数值数据还是视觉数据，通过确定区分特征或使用自动特征提取技术为ML算法进行训练，通常都可实现ASD诊断。这些特征可能是从皮层厚度（CT）获得的灰质（GM）结构值、基于体素形态测量（VBM）的灰质密度（GMd）值、基于弥散加权成像（DWI）的白质（WM）中分数各向异性（FA）微结构改变、连接矩阵、网络分析参数以及静息态/任务态fMRI信息。然而，如果使用DL中的卷积神经网络（CNN），则可直接进行分类，因为特征提取由网络自动完成，即所谓的端到端深度学习。因此，本研究采用CNN方法作为ASD快速诊断的最适宜方法。

      在本研究中，通过基于年龄和性别的ASD多重分类来探讨特定年龄范围和性别对ASD诊断的影响。本文提出了一个能够针对特定年龄范围和性别对ASD进行诊断的DL系统。与以往关于ASD诊断的研究、二分类及/或多分类工作相比，本研究的优势和不同点如下：首先，本研究中进行了包括年龄和性别在内的多重分类，据作者所知，这在以往研究中尚未有过。其次，与其他采用数据增强（DA）方法的研究相比，本研究中的图像数据量庞大且来自不同脑区，这有利于模型的泛化性。第三，本研究中的CNN完全从零开始设计并作为系统元素使用，从而自动完成特征提取。第四，通过使用迁移学习（TL）方法，将当前流行的预训练模型在相同的数据集上进行训练和测试。

      下文的组织结构如下：下一部分讨论了利用脑MRI图像并考虑年龄和性别等因素进行ASD分类的相关研究。第三部分解释了本研究中所使用的技术与材料。第四部分介绍了评估本研究性能所用的指标。第五部分展示了本研究获得的数值实验结果。最后则是讨论与结论部分。

相关研究

      尽管利用脑部sMRI数据进行ASD多重分类有助于诊断的信息丰富性，但由于复杂度和实现高准确率的难度，研究人员很少深入探讨这方面的研究。因此，作者未能找到已有研究利用CNN对脑部sMRI图像进行训练，从而在ASD诊断中实现包含性别与年龄因素的四分类和八分类模型。鉴于此，本研究通过脑部MRI图像，从二元分组（如F-ASD与F-TD、M-ASD与M-TD，其中F表示女性，M表示男性，TD表示典型发育）出发，实现多重分类。一种四分类仅考虑性别因素，另一种四分类仅考虑年龄范围，八分类则同时考虑性别与年龄因素。

      在文献[12]的一项ASD多重二元分类研究中，研究人员将受试者分组为‘青春期-女性（<18岁）’、‘青春期-男性（<18岁）’以及‘成年人-女性（>18岁）’和‘成年人-男性（>18岁）’的分组。他们使用由sMRI数据训练和测试的扩展元认知径向基函数神经分类器（Extended Metacognitive Radial Basis Function Neural Classifier，EMcRBFN）方法分别对各组进行二元分类，以考察哪一组能以最高准确率进行ASD诊断。结果发现，对女性的ASD识别准确率为81%，高于对男性的60%。

      在文献[65]中，研究人员探讨了性别因素对ASD多重二元分类诊断的影响。在采用支持向量机（SVM）的研究中，ASD-女性（ASD-F）的准确率为69%，ASD-男性（ASD-M）的准确率为66%。不过，该数据集的年龄范围限定在18至49岁之间。文献[66]利用DL技术对脑部fMRI数据进行训练并进行二元ASD分类，获得了70%的准确率。在另一项涉及年龄因素的DL研究中，利用“多通道卷积神经网络”（MC-CNN），研究人员对2岁组ASD诊断的准确率达到76.24%。文献[68]中使用深度置信网络（DBN）对ASD进行二元分类，准确率为65.69%。文献[69]中，通过对平均年龄为15岁的受试者的脑部sMRI图像进行DL训练，对ASD的二元分类诊断准确率达到90.39%。

材料与方法
数据集

      本研究使用了ABIDE数据库，于2017年3月27日公开[70]。ABIDE数据库的详细信息可从http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/获取。ABIDE数据库中的数据来自表1中列出的29个不同地点。来自ABIDE的T1加权序列及sMRI数据共2248例（1072例ASD和1176例TD）构成本研究的初始数据集Data1。这些数据来自29个不同的地点。对仓库中的所有图像逐一检查其清晰度。在图像清晰度筛选后，最终使用了1831个图像数据（其中ASD为938例，TD为893例）作为本研究的Data1。在任何图像数据上均未进行任何上色或影响判别的处理。

      对于本研究中使用的三个多重分类CNN模型，在预处理之前已按照表2所示的方式为所有三个模型分配了数据。

表1 本研究中所使用数据的分布情况

表2 数据集概述

数据预处理
      原始数据经过三个步骤的预处理。第一步预处理中，将不清晰的图像剔除。图1展示了模糊图像的示例。

图1 示例：被剔除的样本图像

    在第二步预处理中，对每幅图像数据应用Canny边缘检测（Canny Edge Detection，CED）算法进行边缘检测。经过CED处理后获得的新图像会根据所确定的边缘进行裁剪，以最大限度地减少丢失区域。图2描述了包括CED处理在内的数据预处理第二步的流程。

图2 数据预处理的第二步示意图

      在第三步预处理中，通过右-左翻转、向右旋转90度、向右旋转180度以及5%加盐（salting）（编者注：加盐（salting）”在图像处理和数据增强领域通常指往图像中加入类似“盐”粒状的噪声点，即“盐噪声”（salt noise））等数据增强（DA）操作，将数据集扩增了5倍。图3展示了对一张示例图像所应用的DA技术。

图3 a 原始图像，b 向右旋转90度，c 向右旋转180度，d 左右翻转，e 图像加5%盐噪声

所提出的CNN模型

超参数的最优选择      

     本研究中设计了三个深度学习（DL）模型作为系统的一部分。对于每个模型，都采用了网格搜索优化（GSO）算法在表3所列的限定值范围内为模型选择最优超参数。对数据集完成预处理后，从中随机选择20%的可用数据对每个模型进行测试。表3中从上到下的前五行超参数与CNN模型的结构相关，接下来的五行则与微调各架构相关。图4对本研究设计的系统进行了示意性描述。

表3 超参数与数值范围

图4 所提出系统的示意

卷积与池化
      卷积运算是指将进入CNN模型的图像矩阵A通过滤波器矩阵K进行过滤，从而得到输出矩阵B的过程，如公式(1)所示。得到的输出矩阵B比输入矩阵A更小。在过滤过程中，滤波器矩阵K在A矩阵上可按指定的步幅（stride）移动。在某些策略中，可能希望将输出矩阵的尺寸调整为与A矩阵相同。在这种情况下，可通过在B矩阵的空白部分填入零的方式使其与A矩阵保持相同的大小，这一过程称为填充（padding）。此外，在卷积操作之前，会进行池化（pooling），即卷积操作的子步骤，以减少过拟合。在池化处理过程中，池化层的输入矩阵通过选定的滤波器矩阵以均值或最大值为原则进行过滤。如公式(2)所示，无论在池化还是卷积操作中，输出矩阵的大小都是通过所使用的过滤方式计算得到的。

Softmax与分类
     在分类过程中将计算交叉熵损失（cross-entropy loss）。Softmax函数位于分类层之前的那一层，在Softmax层中对多分类任务以概率的形式执行分类。用于多重分类的Softmax函数表达如下：

在公式（3）中，

，且ar是给定r类样本的条件概率。

所提出模型的设计流程
      本研究在设计的系统框架下进行了三种多重分类。首先，对获得的脑部sMRI图像数据进行预处理。预处理完成后，根据年龄、性别以及同时考虑年龄与性别这三种情况，将数据划分为三个独立的数据集。然后使用网格搜索优化（GSO）算法从零开始为这三个独立数据集设计CNN模型，以获得最优超参数并实现最高准确率。图5展示了所设计系统的流程图。

图5 所提出系统的流程图

      在本研究中，输入数据矩阵的尺寸统一选择为224×224，与任何特定标准无关。输入图像尺寸不包含在GSO算法的优化范围内。本研究将为Data 1、Data 2和Data 3对应的CNN模型分别命名为Model 1、Model 2和Model 3。表4显示了通过GSO确定的各模型的超参数，以及最终设计的CNN模型结构。图6展示了在所开发系统中使用的Model 3的架构示意图。

图6 设计的Model 3的架构
 

表4 所提出的CNN模型的最优超参数

性能指标
      利用公式(4)所示的损失函数，在网络训练过程中，网络会持续训练，直到每次迭代计算的损失值达到最低点为止。

     在公式(4)中，我们有N个由tij表示的样本，其中每个样本j属于K个类别中的某一类i，并且对应的输出yij分配给第j个样本的第i个类别。公式(5)给出了准确率这一性能指标的计算方式：

实验结果

     本研究中开发了一个有助于ASD自动诊断的系统。作为该系统一部分的CNN模型通过GSO（网格搜索优化）算法获得了最优参数。在此系统中设计了三个CNN模型，并通过多重分类来考察年龄与性别因素在ASD诊断中的作用。其中，Model 1强调性别因素，Model 2强调年龄因素，Model 3同时考虑年龄与性别。此外，还将所开发的系统与四个利用迁移学习（TL）的预训练网络进行了比较。图7展示了该系统中使用的三个模型的准确率和损失曲线，图8展示了混淆矩阵，表5则展示了与预训练网络的比较结果。

    根据表5的结果，在Model 1（强调性别因素）的四分类中，准确率达到80.94%，高于所有同类目的的预训练模型。在Model 2（强调年龄因素）的四分类中，准确率达到85.42%，明显高于针对同类目的设计的所有预训练模型。这一结果表明，年龄因素对ASD诊断的影响似乎比性别因素更大。

     在Model 3（同时考虑年龄与性别因素）的八分类中，准确率达到67.94%。尽管较Model 1和Model 2的结果略逊一筹，但对八分类任务而言已经相当高。当与同类目的的八分类预训练模型比较时，Model 3取得了最高准确率。通过对漏判值（missing values）的考察，也可得出相似的结论。

     利用本研究设计的ASD分类与诊断系统，可以看出在多重分类中性别和年龄因素的影响得以显现。结果显示，三个网络的表现均优于预训练模型。在ASD诊断中，年龄因素似乎比性别因素更为重要。在本系统下，多重分类中年龄与性别因素的影响被清晰地呈现出来。

表5 三种分类的测试结果及与预训练模型的比较

图7 所有三种分类的准确率与损失曲线

图8 所有三种模型的混淆矩阵

结论与讨论

      目前关于利用人工智能自动诊断ASD的研究均为二分类研究。在文献中尚无同时考虑年龄与性别因素的八分类研究。在本研究中，我们提出了一个深度学习系统，据我们所知，这是迄今为止的首创的尝试，可在考虑年龄与性别因素的条件下，对ASD进行四分类和八分类，并使用脑部sMRI图像。

     本研究设计了一个预测与分类系统，与以往研究有所区别，它在ASD诊断中纳入了年龄与性别因素，并利用sMRI脑图像。为验证该系统的成功性与可靠性，我们将其与当前流行的预训练网络（Alexnet、Googlenet、Resnet-18和Squeezenet）进行对比。结果显示，本研究开发的模型在性能上优于这些预训练模型。此外，由于本研究所用数据集来自ABIDE数据库（包含29个不同地点的数据）并通过数据增强（DA）技术扩大至原数据量的五倍，所设计的系统具备较强的泛化能力。

     综上，对系统中设计的三个CNN模型进行测试所获得的准确率结果表明，该系统拥有足够稳健的动态特性，能够达到较高的准确率。在未来的研究中，计划在考虑年龄与性别因素的系统中加入诸如增强型概率神经网络（enhanced probabilistic neural network, EPNN）和神经动力学分类（neural dynamic classification, NDC）算法等高级机器学习（ML）算法，以期获得更为成功的应用成果。