2026 年 10 月 16 日,Google Research 把三项研究放进了同一幅图景:设计分子、读取实验反馈、操作实验机器人。但官方也明确,连接这些工作的下一步,才是把机器人自动化与蛋白发现闭环整合起来。会提建议的智能体,开始面对能否把实验做对的问题。

Google 正在补齐自主实验室的关键构件,但还没有交付一个通用、全流程无人值守的生物实验室。沿着三份公开研究往下看,更值得关注的进展是:让智能体提出的方案,持续接受实验结果和物理约束的检验。

Google 提出的实验反馈闭环愿景,三项工作的完整整合仍属下一步(图源:Google Research 官方博客,动画静帧)

先让实验告诉智能体:你优化错了

适配体可以想成一根折出特定形状的“分子细绳”,靠形状和相互作用抓住目标。团队选用 DNA 适配体作为闭环试验场,但计算机里看起来合适的结构,未必能在真实筛选中表现良好。DNA 可以批量化学合成,也方便通过测序读取筛选结果。

研究完成了三轮设计、测试和改进,每轮实验周转约 10 天。智能体负责设计与数据分析,但湿实验、测序及读段映射由人类研究者执行。随后,计数矩阵与样本信息返回智能体,支持下一轮判断;人工没有预先替它写好富集分析结论或失败假说。

适配体候选经历设计、合成、筛选和测序,再将实验读数交回智能体(图源:Google Research 官方博客)

问题很快出现在肌红蛋白上。智能体追逐更强的筛选信号,增加了一类像“叠层平台”的 DNA 结构——G-四链体。但许多候选表现出非特异性黏附,也会结合其他蛋白或实验磁珠,漂亮的读数藏着错误方向。

扣除磁珠背景并结合反筛后,肌红蛋白新设计候选的命中率从首轮 10.2%(20/196)跌至第二轮 3.7%(9/244)。但在另一套反筛基准中,靶标特异性也从 75.0% 降至 19.1%:信号变强,目标识别反而变差。后一个比例关心的是结合物是否只认预定目标。

两靶标三轮结果:橙线为反筛基准中的靶标特异性,绿线为新设计候选的命中率;两者分母不同(图源:Google Research 官方博客)

第三轮,智能体根据读数限制容易乱黏的结构,转向更多发夹与假结等候选。肌红蛋白命中率升至 33.5%(184/549),特异性恢复至 72.4%。但相较结果上升,更有意义的是系统能根据反证修改搜索规则。

反馈的价值,在于暴露智能体正在优化一个错误的目标。但这仍是一项闭环可行性研究:团队尚未用预算匹配的无反馈对照,单独拆出智能体推理的贡献,也不能据此宣布它胜过所有传统优化方法。

三轮结构家族配置变化与第三轮家族命中率,展示从 G4 偏好转向更多结构探索(图源:Google Research 适配体研究)

42.1% 的命中率,究竟说明什么

凝血酶遇到的障碍不同:为了扩增而加上的固定序列,会干扰候选折叠。修正侧翼结构后,第三轮新设计候选命中率达到 42.1%(131/311)。但其中包含已知基序的改造;剔除这类候选后,严格从头设计的命中率为 37.1%。实验所需的附加序列,本身也会改变分子行为。

这些命中率依据混池筛选与测序判定,但不能直接读作每条分子都拥有高亲和力。单克隆验证只覆盖八条凝血酶候选,六条出现浓度依赖结合;纳摩尔组来自已知基序改造,拟合因未达到完整饱和平台而仍属初步估计。

凝血酶候选的单克隆验证:纳摩尔组来自已知基序改造,亲和力拟合仍为初步估计(图源:Google Research 适配体研究)

裁掉大靶标,谁来决定往哪找

蛋白结合物设计更昂贵:候选要经历结构生成、序列设计与复合物重折叠,之后还需表达和验证。但团队发现,不必每次都把整个大靶标交给结构模型。针对拥有 719 个残基胞外域的成纤维细胞活化蛋白 α(FAP),可以先保留局部结合区域。

这像研究锁孔时,只带走锁芯及必要外壳。团队采用的“表位裁剪”在 FAP 流程中保留约 85–130 个靶标残基。特定计算条件下,单次重折叠用时由 59.3 秒降至 6.9 秒,约加速 8.6 倍;但这并非整个发现周期快了 8.6 倍。裁剪仍需保留足够上下文,也不能假定对所有靶标同样有效。

表位裁剪保留局部相互作用区域;8.6 倍对应特定条件下的单次结构重折叠加速(图源:Google Research 官方博客)

在统一的 132.87 GPU 小时预算上限与计算命中标准下,科学家单独工作得到 5.06% 的命中率,人机协作达到 9.33%。但协作组实际只消耗 77.18 GPU 小时,提示收益也来自更有效的搜索与资源分配。科学家指定目标区域,智能体调整裁剪范围、参数和迭代决策。

纯智能体组的计算命中率为 6.18%,低于协作组,但探索出的有命中表位更多:13 个,对比协作组的 7 个。在这项 FAP 测试里,自主程度更高,并不自动意味着搜索效率更高。人给方向、智能体管战术,取得了更好的计算产出。这仍是单一靶标和一类蛋白骨架上的对照。

统一预算上限与计算命中标准下,人机协作、科学家单独和纯智能体的结果;各组实际耗时不同(图源:Google Research 官方博客)

实验端,团队将候选带入包含 5,000 个设计构建体的酵母展示文库,经三轮分选后检测代表性克隆。四个富集克隆的表观解离常数为 3.0–9.1 nM,但这一结果来自酵母表面展示条件,不能直接等同于游离蛋白的药物表现。

结合验证给出了真实实验支撑,但仍没有证明这些分子能抑制 FAP,更谈不上抗肿瘤疗效。研究把可溶表达后的结合表征、结构域特异性与酶活抑制列为后续工作;计算命中率的领先,也不能直接变成湿实验优胜结论。

四个代表性富集克隆的酵母表面展示滴定,表观解离常数为 3.0–9.1 nM(图源:Google Research 蛋白结合物研究)

代码能运行,移液枪却放不进去

如果说前两项工作决定“试什么”,VERID 要处理“怎样可靠地试”。它像一张持续更新的实验台地图,但还记录每个孔的液量、试剂身份和吸头库存。这套建立在 PyLabRobot 之上的语义数字孪生,让智能体先查询状态,再模拟执行。它保存的是可供程序查询的结构化状态,而不只是一幅三维画面。

一个细节足以说明差别:八通道吸头跨度至少 72.0 毫米,目标槽长度只有 71.2 毫米。代码可能语法正确,但几何上根本放不进去。模拟关卡拦截了动作,智能体随后调整方案,避免直接让硬件试错。

VERID 以数字孪生衔接状态查询、模拟验证、受限执行与同步实验档案(图源:Google Research VERID 研究;架构示意)

记录执行过程同样重要。染料稀释实验曾偏离目标,人类操作员结合视频定位到液体分层与吸头贴底等问题,再由智能体修改方案。修正后逐级稀释因子达到 1.92–1.99 倍,接近目标 2.00 倍;但这次诊断包含明确的人类贡献。

VERID 的模拟器主要承担离散状态与资源记账,但没有预先解决所有真实流体效应。所以系统还需要视频、执行轨迹和测量反馈来定位偏差。其三项案例都采用染料与水,验证了操作基础,尚不能替代复杂生物实验的可靠性验证。

在人类参与故障诊断后,修正移液操作使染料逐级稀释更接近目标 2.00 倍(图源:Google Research VERID 研究)

最后一段连接线,仍然没有画实

在染料盲测中,智能体把一次挑战学到的通用经验带到下一次挑战,最终平均损失由约 307 降至 58,越低代表估计越准。但这是跨挑战的物理测量任务,不能换算成生物发现效率提升五倍,更不能外推为药物研发效率。

Google 明确把三条线的整合列为下一步,同时保留序列审核、实验协议核验与机器人运行监督。构件已经出现,但完整闭环的有效性仍需下一轮实验回答。人的角色也没有从闭环中消失。当候选更难表达、实验更慢、读数更模糊时,这套系统还能可靠地发现自己错在哪里吗?染料盲测的跨轮经验传递与误差变化;这是物理执行测试,不能外推为生物发现效率(图源:Google Research VERID 研究)

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